L-Teanina le proprieta

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La presente pubblicazione viene offerta per l’esclusiva divulgazione di conoscenze professionali; in particolare non si assumono responsabilità per ciò che attiene l’applicazione di queste informazioni.

Relazioni con il rilascio di dopamina, serotonina e altri neurotrasmettitori

La teanina – L-teanina – è una molecola caratterizzata da una struttura aminoacidica (Figura 1). Il carbonio che reca i gruppi aminico e carbossilico è un centro chirale in configurazione levogira (L). La catena laterale è quella dell’acido L-glutamico con un gruppo etilaminico legato al carbonio carbonilico. Nonostante l’estrema somiglianza con il più noto aminoacido la teanina non rientra nella composizione di alcuna proteina.

Figura 1 – Struttura chimica della L-teanina (acido γ-etilamino-L-glutamico)

La teanina che si trova in cospicua quantità nelle foglie di Camelia sinensis (Figura 2) – meglio conosciuta come pianta del tè o tè verde – è un composto non consueto ed estremamente raro in natura.

Figura 2 – Foglie di Camelia sinensis (a sinistra) e Xerocomus badius (a destra)

Si ritrova, infatti, soltanto in alcune specie del genere Camelia (C. japonica, C. sasanqua), nel fungo Xerocomus badius (Figura 2), a livello microbiologico e in un prodotto che si ottiene da un processo fermentativo, il vino.

La teanina viene sintetizzata nelle radici del tè verde secondo la reazione indicata di seguito[i].

ATP + Acido L-Glutamico + Etilamina à ADP + Fosfato + N⁵-Etil-L-Glutamina (L-teanina)

Dalle radici viene poi veicolata ed immagazzinata nelle foglie. La teanina rappresenta circa
l’1¸2 % m/m del peso secco delle foglie di tè verde. Questo aminoacido esiste solo nella forma libera e rappresenta circa il 50 % degli aminoacidi liberi totali (Tabella 1).

AMINOACIDO	CONTENUTO MEDIO IN mg/100 g DI FOGLIE ESSICCATE	% RELATIVA
L-Teanina	1202	46
Acido L-glutamico	277	13
L-Arginina	265	9
Acido L-aspartico	227	11
L-Glutamina	206	8
L-Serina	84	4
L-Treonina	30	1
L-Alanina	30	1
L-Asparagina	23	1
L-Lisina	21	1
L-Fenilalanina	21	1
L-Valina	20	1

Fonte: Adattato da Bagchi D. – Green tea: Antioxidant power to fight disease. Keats Good Health Guide, pag. 17. Keats Publishing (NTC/Contemporary Publishing Group), Los Angeles, 1999.

Le metodiche di coltivazione, il periodo di raccolta delle foglie e le condizioni climatiche sono in grado di influire profondamente sulla qualità del tè verde e sulle quantità dei suoi componenti. Le foglie del tè raccolte all’inizio dell’estate sono di qualità superiore rispetto a quelle raccolte in altre stagioni. La crescita in un luogo ombreggiato incrementa la quota di aminoacidi (in particolare di teanina) nei giovani getti e riduce la quantità di polifenoli (Tabella 2). La L-teanina può essere convertita in una struttura catechinica per azione della luce solare.

Tabella 2 – Modificazioni quantitative stagionali di alcuni componenti chimici nelle foglie di tè verde

COMPOSTI	PERDIODO DI RACCOLTA
COMPOSTI	Inizio dell’estate	Estate inoltrata
Frazione solubile	47 [% m/m]	50 [% m/m]
Polifenoli	11 [% m/m]	15 [% m/m]
Composti azotati	5 [% m/m]	5 [% m/m]
- L-Teanina	1613 [mg/100 g^{]	404 [mg/100 g^{]
- Caffeina	3 [mg/100 g^{]	3 [mg/100 g^{]
- Aminoacidi liberi	~ 3 [mg/100 g^{]	~ 1 [mg/100 g^{]

Fonte: Adattato da Bagchi D. – Green tea: Antioxidant power to fight disease. Keats Good Health Guide, pag. 13. Keats Publishing (NTC/Contemporary Publishing Group), Los Angeles, 1999.

Una reazione analoga a quella biosintetica viene sfruttata per produrre L-teanina a livello industriale. Per catalizzare la reazione si sfrutta l’azione di preparazioni enzimatiche [L-glutammato:etilamina ligasi].

La teanina è stata apprezzata dapprima come aromatizzante, in quanto riduce il sapore amaro del tè. Solo dopo la definizione della sua struttura chimica, avvenuta nel 1950, sono cominciati gli studi per indagare sulle sue potenziali attività, sulla cinetica di assorbimento, distribuzione ed escrezione, sul metabolismo, sulla tossicità e le reazioni avverse.

Nel 1964 il Ministero della Salute giapponese ne aveva già approvato l’uso come additivo per alimenti, eccettuati quelli destinati agli infanti. Vi sono attualmente in Giappone più di 50 differenti integratori alimentari che contengono L-teanina, incluse bevande analcoliche e gomme da masticare. Alcuni di questi integratori vengono commercializzati per il loro effetto rilassante e
anti-stress.

Fin da tempi antichi era nota l’azione rasserenante generata da una buona tazza di tè. Indagando sui componenti del tè è stato possibile attribuire alla teanina un ruolo cruciale nella promozione di un effetto rilassante, confermando il fondamento dell’uso del tè verde nella medicina tradizionale.

Nondimeno sono stati evidenziati anche altri effetti salutari imputati a questo aminoacido. Di seguito è riportato un elenco degli effetti descritti in letteratura e la descrizione delle ricerche svolte.

Lo stato di veglia è ben lungi dall’essere omogeneo, comprendendo l’infinita varietà di azioni che una persona può compiere. D’altronde anche il sonno è caratterizzato da numerosi processi differenti.

Gli esseri umani e gli animali generano ininterrottamente degli impulsi elettrici molto deboli sulla superficie del cuoio capelluto (onde cerebrali) registrabili tramite l’elettroencefalogramma (EEG). Queste onde cerebrali determinano un ritmo caratteristico secondo la frequenza, l’ampiezza ed il voltaggio. Il ritmo rappresenta un indice dell’attività cerebrale nei differenti stati di coscienza (veglia, assopimento, sonno, ecc.).

Il quadro ondulatorio che caratterizza l’EEG presenta delle variazioni al mutare del comportamento, dallo stato di vigilanza carico di attenzione per giungere, attraverso il riposo tranquillo e la sonnolenza, fino al sonno più profondo (Figura 3).

L’EEG oltre a costituire un utile mezzo di indagine in campo clinico, si presta bene anche all’accertamento degli stati di coscienza. Segue una breve descrizione dei principali ritmi cerebrali.

L’aspetto dell’EEG in questo stato di coscienza è caratterizzato da una successione di oscillazioni lente (onde α) con frequenza di 8-13 Hz (cicli al secondo) e intensità media di 50 microvolts (Figura 3). Le onde nascono principalmente nelle regioni del cervello in cui si trova la corteccia visiva.

È questo il ritmo basale dell’adulto sveglio, in uno stato di coscienza vigile, ma rilassata e priva di pensieri. Soggetti che all’EEG manifestano ritmo alfa riferiscono, di solito, di sentirsi rilassati e sereni. Una predominanza di ritmo alfa caratterizza, inoltre, gli stati di meditazione.

Il ritmo alfa viene annullato quando l'individuo riceve stimoli visivi o dopo sforzi mentali.

Figura 3 – Relazioni tra la frequenza di onde cerebrali ed attività cerebrale

Fonte: Adattamento da Juneja L.R., Chu D.C., Okubo T., Nagato Y., Yokogoshi H. (1999) – L-theanine: a unique amino acid of green tea and its relaxation effect in humans. Trends in Food Science & Technology 10, pagg. 199-204.

Quando l’individuo presta attenzione ad uno stimolo esterno, il ritmo alfa viene rimpiazzato da oscillazioni aventi minore ampiezza e più rapide. La frequenza è superiore a 14 Hz (Figura 3), mentre il voltaggio si abbassa (5-10 microvolts). Il ritmo beta è associato alle normali attività di vigilanza e di concentrazione nei confronti delle sollecitazioni esterne. Le onde beta sono infatti alla base delle fondamentali attività di sopravvivenza, di ordinamento, di selezione e valutazione degli stimoli.

Gli episodi di stress e di ansia si associano a una produzione di onde cerebrali superiore ai 21 cicli per secondo.

Le oscillazioni di tipo delta hanno una frequenza tra 0,5 e 4 Hz (Figura 3) e sono associate al più profondo rilassamento psicofisico. Le onde cerebrali a minore frequenza sono quelle proprie della mente inconscia, del sonno senza sogni, dell'abbandono totale.

Il quadro cerebrale caratterizzato da onde teta (5-7 Hz) (Figura 3) è proprio di uno stato di coscienza che va dall’assopimento fino al sonno leggero.

Uno studio clinico è stato intrapreso per valutare la relazione tra attività cerebrale e assunzione di teanina. L’esperimento consisteva nel somministrare teanina a soggetti volontari con problemi di ansia di diverso grado allo scopo di valutarne gli effetti tramite l’analisi dei tracciati EEG. 50 volontari di sesso femminile, con età compresa tra 18 e 22 anni sono stati suddivisi in due gruppi sulla base della gravità della componente ansiosa, misurata tramite la MAS di Taylor (Manifest Anxiety Scale).

Una volta alla settimana ai soggetti prescelti veniva somministrata una soluzione contenente 50 mg di teanina oppure una soluzione contenente 200 mg di teanina secondo il raggruppamento. Al gruppo di controllo veniva somministrata acqua. Le onde cerebrali sono state studiate tramite tracciati EEG nei 60 minuti seguenti l’assunzione della sostanza in esame. Tutti i test sono stati ripetuti due volte durante il periodo di studio che ha avuto una durata di 2 mesi.

I risultati degli EEG hanno mostrato come le onde cerebrali alfa abbiano fatto registrare un incremento sensibile a circa 40 minuti dall’assunzione della soluzione a base di teanina (Figura 4).

Una dose orale di teanina pari a 200 mg dissolta in 100 ml di acqua generava onde alfa nelle regioni occipitale e parietale del cervello, mentre si registrava un’esigua quota di onde alfa sulla superficie cerebrale dei soggetti cui era stata somministrata solo acqua (Figura 4).

L’intensità cumulata delle onde alfa mostrava chiaramente una tendenza alla generazione
dose-dipendente delle oscillazioni alfa dopo 30 minuti[ii]. Questo dato collima con il tempo necessario alla L-teanina per essere assorbita e raggiungere il tessuto cerebrale, il quale si attesta intorno a 30 minuti dall’ingestione[iii] (Tabella 3).

Tabella 3 – Assorbimento della L-teanina a livello cerebrale. Per lo studio sono stati utilizzati topi-ddy maschi che pesavano tra 18 e 20 g, sottoposti ad un periodo preventivo di digiuno di oltre 16 ore. La somministrazione intraperitoneale di L-teanina è stata di 7,7 mmol/kg. Non sono state riscontrate modificazioni metaboliche della L-teanina.

I risultati di questo studio portano gli autori a concludere che la teanina sia in grado di produrre un effetto rilassante nell’uomo senza indurre sonnolenza.

La caffeina, la xantina solitamente chiamata teina quando si fa riferimento al tè, agisce come blando stimolante sul sistema nervoso centrale. Se assunta in quantità elevata attraverso bevande come tè, caffè, guaranà, può anche essere responsabile di ipereccitabilità, cefalea e tachicardia. La caffeina e le bevande che la contengono causano un decremento significativo nei livelli plasmatici di triptofano e significativi incrementi nelle concentrazioni di triptofano, serotonina, e acido 5-idrossindolacetico (5HIAA) a livello cerebrale[iv]. La variazione di questi parametri nel senso descritto tende a provare un’interazione della caffeina con il metabolismo della serotonina.

Tramite EEG su ratti[v] è stata studiata l’azione inibente della teanina sull’effetto eccitante generato dalla caffeina alle concentrazioni solitamente presenti negli infusi di tè verde.

Dapprima è stata studiata l’azione stimolante della caffeina per mezzo dell’analisi delle onde cerebrali dopo somministrazione i.v. della xantina alla dose di 5 μmol/kg di peso corporeo (0,970 mg/kg), fissando questa concentrazione come la dose minima di caffeina avente azione stimolante.

Successivamente, gli effetti della caffeina sono stati inibiti con successo tramite la somministrazione i.v. di teanina alla dose di 5 μmol/kg di peso corporeo (0,781 mg/kg). I risultati hanno indicato che la teanina ha un effetto che si contrappone a quello stimolante della caffeina ad una concentrazione molare quasi equivalente.

La somministrazione i.v. di sola teanina alle dosi di 1 μmol/kg e 2 μmol/kg di peso corporeo (corrispondenti a 0,174 mg/kg e 0,348 mg/kg rispettivamente) ha evidenziato, di contro, effetti eccitanti.

Questi risultati sembrano indicare un effetto duplice della teanina in dipendenza della sua concentrazione[vi].

Il glutammato viene rilasciato in misura eccessiva in alcune condizioni patologiche come la demenza cerebrovascolare o in seguito a lesioni cerebrali. Un importante filone di ricerca riguarda il potenziale ruolo che potrebbe rivestire la teanina nella protezione dei neuroni dall’eccesso di glutammato.

Sono stati condotti degli studi per valutare gli effetti neuroprotettivi della teanina all’interno di un progetto di ricerca più vasto che coinvolgeva anche le catechine del tè verde[vii].

In uno studio in vitro è stato mostrato come la morte di neuroni corticali di ratto, indotta dalla applicazione di acido glutamico, venisse bloccata dalla somministrazione di teanina[viii].

Nel gerbillo sottoposto ad ischemia cerebrale transitoria, è stata inibita la morte di neuroni piramidali della regione CA1 dell’ippocampo tramite presomministrazione ventricolare di 1 microlitro di teanina in tre diverse concentrazioni (50, 125 e 500 μM)[ix].

La morte neuronale della regione CA3 dell’ippocampo tramite kainato fu allo stesso modo prevenuta con la somministrazione di teanina.

La teanina è un derivato dell’acido glutamico, il quale rappresenta uno dei principali neurotrasmettitori a livello centrale.

La somiglianza strutturale della teanina con l’acido glutamico fa sì che essa possegga un’elevata affinità nei confronti dei recettori del glutammato, anche se tale affinità risulta notevolmente inferiore a quella manifestata dal suo precursore[x].

I risultati di questo studio sembrano indicare che i meccanismi neuroprotettivi della teanina siano molteplici e non limitati ad una sola azione a livello del recettore del glutammato. Viene tracciata, infatti, la possibilità (sebbene ciò necessiti di ulteriori investigazioni) della interazione della teanina con altri target, come per esempio il sistema di trasporto del glutammato [xi].

RELAZIONI CON IL RILASCIO DI DOPAMINA, SEROTONINA E ALTRI NEUROTRASMETTITORI

È stata studiata l’influenza della teanina sul rilascio della dopamina a livello dello striato.

La determinazione di aminoacidi a livello cerebrale dopo somministrazione intragastrica di teanina mostrava come la teanina penetrasse la barriera ematoencefalica tramite il sistema di trasporto della leucina. Le concentrazioni di norepinefrina (NA), acido 3,4-diidrossifenilacetico (DOPAC) e acido 5-idrossindolacetico (5HIAA) non erano influenzati dalla somministrazione di teanina nei vari distretti cerebrali, eccettuato lo striato[xii].

La somministrazione di teanina causava un significativo incremento della concentrazione di DA a livello centrale, in special modo nello striato, nell’ipotalamo e nell’ippocampo[xiii].

La somministrazione diretta di teanina nello striato tramite microiniezione causava un significativo rilascio di dopamina dose-dipendente[xiv]. I risultati di questo studio suggeriscono che la teanina potrebbe influenzare il metabolismo e/o il rilascio di alcuni neurotrasmettitori – come la dopamina – a livello cerebrale.

È stato esaminato anche come la teanina potesse influenzare alcuni aspetti comportamentali. La locomozione, la postura eretta e il hole-poking (tendenza animale ad esplorare un nuovo ambiente) non subivano variazioni dopo somministrazione di teanina[xv].

L’influenza della teanina sulla sintesi o degradazione della serotonina cerebrale è stata studiata utilizzando un inibitore del metabolismo di questo neurotrasmettitore. In seguito alla somministrazione di teanina, la concentrazione di triptofano cerebrale aumentava in maniera significativa, mentre diminuiva quella di serotonina e di acido 5-idrossiindolacetico[xvi]^,[xvii]. Questi risultati sembrano indicare che la somministrazione di teanina possa incidere sul metabolismo della serotonina, limitandone la sintesi ed accentuando la degradazione oppure sopprimendone il rilascio.

È stato riscontrato un coinvolgimento della teanina nel metabolismo di altri neurotrasmettitori come il GABA (acido gamma-aminobutirrico), il principale neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso centrale dei mammiferi[xviii]. La relazione che lega la teanina al GABA e agli altri neurotrasmettitori centrali, potrebbe essere la chiave per comprendere l’azione rilassante descritta in precedenza.

È stato dimostrato come la teanina possa avere un significativo effetto sul rilascio di dopamina e di serotonina, ed è, inoltre, noto come questi due neurotrasmettitori giochino un ruolo chiave nel controllo dei processi mnemonici e dell’apprendimento[xix]. A partire da questi presupposti sono state compiute ulteriori indagini sugli effetti della teanina[xx].

Una dose di 180 mg di teanina giornaliera è stata somministrata a ratti Wistar di sesso maschile da poco svezzati. Per valutare le capacità di apprendimento e mnemonica è stato impiegato un operant test (test operante), mentre due avoidance tests (test di evitamento) sono serviti per studiare gli effetti sulla memoria.

Nell’operant test i ratti si trovavano in un ambiente in cui veniva fornito del cibo dopo la spinta di una leva e l’accensione di una luce. Le frequenza di risposte corrette è risultata maggiore nel gruppo trattato con teanina rispetto al gruppo di controllo, specialmente con il protrarsi delle sessioni[xxi].

I ratti tendono naturalmente a spostarsi da una zona illuminata ad una zona buia. Nel test di evitamento passivo, veniva applicato uno shock elettrico non appena un ratto si portava verso la zona buia. I ratti cui era stata somministrata teanina esitavano a spostarsi nella zona scura e tendevano a restare più a lungo in quella illuminata. Lo stesso esperimento è stato ripetuto ad intervalli regolari ed risultati sono stati confermati (Figura 5)[xxii].

Un test di evitamento attivo è stato predisposto per studiare la capacità dei ratti di sfuggire a shock elettrici. Il tasso percentuale di reazione alla fuga nel gruppo trattato con teanina era più alto e incrementava in proporzione al numero dei test (Figura 6). In un periodo di 5 mesi è stata osservata una frequenza di reazioni relativamente buona durante una serie di test comportamentali (mnemonici e di abilità all’apprendimento) nel gruppo trattato con una soluzione di teanina (1 g/100 ml acqua)[xxiii].

È noto che la regolazione della pressione sanguigna è strettamente dipendente dal sistema catecolaminegico e serotoninergico a livello centrale e periferico[xxiv]^,[xxv]. Dacché è stato riportato che la teanina tende a ridurre i livelli di serotonina[xxvi]^,[xxvii] nei topi a livello cerebrale, è stata esaminato come questo effetto potesse influenzare la pressione sanguigna. Per lo studio sono stati selezionati ratti affetti da ipertensione spontanea (SHR) e ratti Wistar Kyoto (WKY) come controllo.

È stata monitorata la pressione sanguigna sugli SHR e sui WKY per i 60 minuti seguenti l’iniezione di teanina a livello intraperitoneale. La glutamina (Figura 7) è stata somministrata come sostanza di controllo. I risultati hanno dimostrato come la teanina producesse una significativa riduzione della pressione sanguigna (Figura 8), e tale decremento si manifestava dose-correlato tra 0 e 2000 mg/kg di peso corporeo[xxviii]. Una riduzione considerevole si registrava in concomitanza della somministrazione dei dosaggi di teanina più elevati (1500 e 2000 mg/kg). Una dose di 2000 mg/kg non alterava la pressione dei WKY.

La glutamina, viceversa, nonostante le affinità strutturali con la teanina non causava un’azione antiipertensiva (Figura 8), né un’alterazione della frequenza cardiaca negli SHR. Il livello di 5-idrossiindolo cerebrale diminuiva significativamente a seguito della somministrazione di teanina sia negli SHR che nei WKY ed in maniera dose-dipendente[xxix]. In un esperimento precedente erano stati valutati i potenziali effetti antiipertensivi della teanina a confronto con quelli di acido L-glutamico e gamma-glutamilmetilamide (GMA) (Figura 7). L’acido glutamico alla dose di 2000 mg/kg non aveva alcuna influenza sulla pressione, mentre la GMA mostrava una efficacia addirittura superiore alla teanina[xxx].

La teanina potrebbe agire a livello nervoso periferico e a livello dei vasi sanguigni [xxxi]^,[xxxii].

L’ipotesi formulata in Juneja et al. (1999)[xxxiii], prende spunto dall’effetto pressorio della teanina per spiegare l’effetto rilassante a livello cerebrale. L’abbassamento della pressione secondo gli autori potrebbe provocare una condizione mentale più distesa con la conseguente estrinsecazione del ritmo alfa.

La somministrazione di teanina sembra alleviare i sintomi della sindrome premestruale (PMS). La ricerca è stata condotta presso l’Università di Shizuoka, in Giappone.

I ricercatori giapponesi hanno distribuito un questionario a 20 donne che stavano assumendo integratori a base di teanina, o in alternativa un placebo come controllo, per monitorare i sintomi della sindrome premestruale. La sperimentazione ha avuto la durata di 2 mesi ed i risultati desunti dalle risposte alle domande del questionario (Figura 9) hanno dimostrato la riduzione dei sintomi mentali, sociali e fisici nelle donne che assumevano la teanina alla dose di 100 mg due volte al giorno[xxxiv].

Fonte: Adattamento da Subhuti Dharmananda (Ph.D., Director, Institute for Traditional Medicine, Portland, Oregon) AMINO ACID SUPPLEMENTS IV: THEANINE. December 2002. http://www.itmonline.org/arts/theanine.htm

PREVENZIONE DELLA PEROSSIDAZIONE DELLE LIPOPROTEINE A BASSA DENSITÀ (LDL)

Uno studio è stato condotto in vitro su sostanze estratte dal tè verde (polifenoli, teanina, caffeina) per testarne la loro capacità di inibire la perossidazione lipidica a carico delle lipoproteine a bassa densità (LDL)[xxxv]. Come catalizzatore è stato utilizzato rame, mentre la malondialdeide è stata monitorata come parametro dell’attività antiossidante. I risultati hanno messo in evidenza come l’estratto di tè verde ritardasse la perossidazione secondo un modello dose-dipendente. La componente polifenolica mostrava l’azione più rilevante, seguita dappresso dalla teanina, mentre l’effetto della caffeina si presentava modesto. Il meccanismo antiperossidativo ipotizzato prevedeva la chelazione del rame.

I linfociti T gamma delta umani mediano l’immunità innata nei confronti di microrganismi tramite il riconoscimento, dipendente dal recettore dei linfociti T, di antigeni non processati con modelli molecolari conservati. Generalmente i linfociti con recettori T gamma delta non esprimono i corecettori CD4 e CD8, mentre invece esprimono il CD3. Per la mancanza dei corecettori CD4 e CD8 sembra che questi recettori riconoscano antigeni non presentati dal complesso maggiore di istocompatibilità (MHC), ma legati a carboidrati, cere o lipidi.

Antigeni alchilaminici non-peptidici sono presenti a livello di cellule neoplastiche, di batteri, di parassiti e miceti ma anche in alcuni prodotti vegetali commestibili come tè, mele, funghi e nel vino[xxxvi].

È stato dimostrato[xxxvii] che l'innesco di linfociti T gamma delta tramite antigeni alchilaminici in vitro dà luogo ad una risposta specifica verso questi antigeni. Tale innesco origina anche una risposta aspecifica verso tutti i batteri, caratterizzata dalla secrezione, IL-12-dipendente, di interferone gamma (IFN-gamma) da parte di linfociti T gamma delta e dalla proliferazione degli stessi, incrementando da 2 a 10 volte[xxxviii].

I ricercatori del Harvard Medical School di Boston, guidati dal dottor Jack Bukowski, hanno verificato l'effetto di tali antigeni sui linfociti T gamma delta del sistema immunitario[xxxix].

Lo studio ha messo a confronto un gruppo di volontari cui veniva chiesto di consumare da 5 a 6 tazze di tè al giorno (Lipton-brand black tea) ad un gruppo di controllo cui, invece, veniva somministrato del caffè in egual dose. Dopo 4 settimane, dall’analisi di campioni di sangue si evinceva la presenza di cellule effettrici del sistema immunitario in misura notevolmente superiore nei bevitori di tè rispetto ai bevitori di caffè, così come nei campioni di sangue dei bevitori di tè al termine della sperimentazione rispetto ai campioni di sangue degli stessi prima della sperimentazione[xl].

I campioni di sangue sono stati, quindi, esposti all’attacco microbiologico per simulare un evento infettivo. I linfociti T gamma delta nei campioni di sangue prelevati al termine delle 4 settimane dai bevitori di tè erano in grado di produrre una abbondante quota di interferone che non aveva eguali nei campioni di sangue prelevati prima del test. I campioni di sangue sia anteriori che posteriori al test dei bevitori di caffè non mostravano alcuna risposta immunitaria analoga con liberazione di interferone.

I risultati dello studio hanno portato alla conclusione che bevendo tè verde, che contiene teanina, che funge da precursore dell’antigene alchilaminico non-peptidico, si innescavano i linfociti T gamma delta circolanti. Tali linfociti mediavano una risposta immunitaria specifica quando erano riesposti all’antigene alchilaminico (di origine microbiologica) e secernevano IFN-gamma in risposta alla presenza di batteri[xli].

Poiché lo studio è stato condotto su un campione limitato e senza prendere in considerazione variabili come l’età, il sesso, la razza o il background dietetico, vi saranno ulteriori e più comprensive indagini.

La modulazione biochimica sta attualmente giocando un ruolo importante nello sviluppo della chemioterapia.

Le cellule cancerose sono in grado di sbarazzarsi di farmaci deputati alla loro distruzione. Esse utilizzano dei sistemi detossificanti per espellere molecole come doxorubicina (adriamicina) – un noto chemioterapico – dalla massa tumorale. Questo fenomeno ha come conseguenza la restrizione dell’efficacia terapeutica del farmaco e l’esacerbazione degli effetti collaterali in concomitanza con l’elevazione della dose somministrata.

Per diversi anni alcuni ricercatori giapponesi hanno investigato sul potenziale ruolo ricoperto dalla teanina di potenziare l’efficacia di alcuni farmaci antitumorali.

Gli effetti combinati della teanina e degli inibitori dei sistemi di trasporto del glutammato sull’attività antitumorale della doxorubicina (DOX) sono stati studiati e chiariti i meccanismi biochimici dell’azione di questi modulatori.

Fra le diverse funzioni del glutammato vi è quella di favorire la produzione di glutatione, un potente detossificante endogeno. Il glutatione rappresenta la principale arma di difesa a livello epatico nei confronti di farmaci e xenobiotici in genere. D’altro canto, però, è anche una molecola su cui fanno leva le cellule cancerose per difendersi dall’attacco dei chemioterapici. Esse infatti beneficiano dell’azione detossificante del glutatione nei confronti della doxorubicina ed altre molecole analoghe che impedisce la loro concentrazione nelle masse tumorali.

In topi con sarcoma ovarico M5076 la teanina aumentava significativamente l’effetto inibitorio della DOX sulla crescita tumorale[xlii] (del 62 % rispetto ai topi di controllo) ed incrementava la concentrazione di DOX nella massa tumorale nel confronto con il gruppo di topi trattati con la sola DOX[xliii]. Inoltre, la somministrazione orale di teanina o di tè verde aumentava in maniera similare l’attività antitumorale della DOX.

La combinazione di teanina e DOX sopprimeva le metastasi epatiche del sarcoma ovarico[xliv]. Di contro, non si riscontrava un incremento della concentrazione di DOX in organi non intaccati dal tumore, come fegato e cuore[xlv]. È nota infatti la tossicità della doxorubicina a livello cardiaco, associata ad un elevato livello di perossidazione lipidica, con produzione di radicali liberi. La teanina tendeva a normalizzare l’incremento di perossidi lipidici (LPO) e la riduzione dell’attività dell’enzima glutatione perossidasi.

Esperimenti in vitro hanno dimostrato come la teanina possa inibire l’efflusso di DOX dalle cellule cancerose, avvalorando l’ipotesi di un incremento teanina-indotto della concentrazione di DOX nei tumori in vivo.

Ed ancora, la teanina inibiva significativamente l’uptake (captazione) del glutammato da parte delle cellule M5076 in maniera concentrazione-dipendente, analogamente a specifici inibitori di questo processo[xlvi].

I principali sistemi di trasporto del glutammato, denominati GLAST (EAAT-1) e GLT-1
(EAAT-2), dopo essere stati espressi in cellule M5076, sono stati studiati. I risultati hanno mostrato che l’inibizione dell’efflusso di DOX era indotto dall’inibizione, teanina-mediata, dei sistemi di trasporto del glutammato[xlvii].

La riduzione nella concentrazione di glutammato nelle cellule cancerose causata dalla teanina induceva la diminuzione del glutatione intracellulare (GSH) e dei livelli del complesso GS-DOX. In maniera similare il DHK (diidrokainato)[xlviii] e il SOS (L-serina-O-solfato), specifici inibitori dei sistemi di trasporto del glutammato, hanno mostrato un aumento dell’attività antitumorale della DOX tramite l’inibizione dell’uptake del glutammato.

La teanina è in grado di potenziare l’attività antitumorale di altre antracicline, del cisplatino e dell’irinotecano (CPT-11). È auspicabile che l’effetto modulante della teanina sull’efficacia degli agenti antineoplastici sia applicabile nella chemioterapia clinica[xlix].

Nel 1999 alcuni ricercatori hanno portato a termine uno studio nel quale veniva testata la combinazione della teanina con un differente chemioterapico, l’idarubicina. L’idarubicina (IDA) sperimentata in forme leucemiche resistenti ad altri antitumorali, era responsabile di una grave tossicità a livello del midollo osseo, con forte diminuzione dei leucociti. Gli studi si sono focalizzati, quindi, sulla possibilità di ottenere un effetto antineoplastico limitandone la tossicità.

Nel primo esperimento è stata utilizzata un dose di idarubicina di 0,25 mg/kg (la dose che aveva manifestato attività antitumorale era di 1,0 mg/kg), che solitamente non causa tossicità né, tantomeno, attività terapeutica. La combinazione con teanina ha evidenziato come IDA riesca penetrare all’interno della massa tumorale in concentrazione doppia e a ridurre del 49 % la massa stessa.

In un esperimento successivo la teanina è stata addizionata ad una dose terapeutica standard di idarubicina (1,0 mg/kg). L’aminoacido incrementava l’efficacia del farmaco, e diminuiva significativamente la tossicità a livello del midollo osseo. La distruzione di leucociti si ruduceva dal 57 al 37 %. Questi risultati suggeriscono che la teanina può modulare selettivamente la tossicità di IDA e amplificarne l’attività antitumorale[l].

La dose per un’azione modulante dell’attività della DOX è stata fissata al momento tra i 500 e 1000 mg al giorno.

È da sottolineare che non sono stati ancora effettuati studi clinici ed, inoltre, i risultati degli studi citati non sono ancora stati esaminati dalla FDA.

Da ultimo la dottoressa Emma Knight, del Cancer Research UK, osserva che è stata rilevata una cospicua concentrazione di alchilamine in concomitanza di alcune tipologie di tumori. Potrebbero prendere il via nuove sperimentazioni prendendo spunto da questa asserzione per indagare sul potenziale legame tra la capacità della teanina di attivare il sistema immunitario e la relazione con le patologie neoplastiche.

La teanina somministrata intragastricamente è assorbita tramite un comune cotrasportatore Na(+)-accoppiato a livello dell’orletto a spazzola[li].

È stato riportato che la teanina somministrata per via intraperitoneale a ratti viene assorbita a livello centrale entro 30 minuti senza alcuna alterazione (Tabella 1)[lii]. È generalmente riconosciuto che esistono sistemi di trasporto indipendenti per gli aminoacidi circolanti neutri, basici e acidi. È stato dedotto che la teanina possa essere assorbita nel tratto intestinale attraverso il sistema carrier della metionina e possa manifestare antagonismo nei confronti degli aminoacidi similari, come metionina, leucina, isoleucina e valina[liii].

La teanina somministrata per os viene assorbita dal lume intestinale, distribuita a vari organi e incorporata nel cervello attraverso la barriera ematoencefalica grazie al sistema di trasporto preferenziale della leucina[liv].

La teanina viene trasportata a livello cerebrale in maniera dose-dipendente. Le concentrazioni di numerosi aminoacidi con catene laterali molto voluminose o ramificate si sono mostrate significativamente ridotte da alte dosi di teanina. Questo risultato suggerisce che la teanina potrebbe competere con altri aminoacidi (leucina, isoleucina, valina) per il sistema di trasporto della leucina.

D’altro canto, le concentrazioni di alanina, serina, glicina, acido aspartico e acido glutamico non venivano modificate dalla somministrazione di teanina[lv].

Il metabolismo è stato studiato in vivo nei ratti. In campioni di urina, raccolti dopo la somministrazione di teanina alle dosi di 100, 200 e 400 mg, è stata riscontrata la presenza inalterata della teanina, di acido L-glutamico ed etilammina in maniera dose-dipendente[lvi]. Quando 200 mg di teanina erano somministrati per via orale a ratti, le concentrazioni plasmatiche di teanina raggiungevano i livelli massimali dopo circa 30 minuti, mentre quelle di etilammina dopo 2 ore dalla somministrazione. I risultati dello studio indicano come la teanina somministrata oralmente venga assorbita nel tratto enterico e idrolizzata ad acido L-glutamico e etilammina a livello renale[lvii].

In uno lavoro successivo gli stessi ricercatori hanno concluso che la metabolizzazione della teanina avviene nei ratti Wistar esclusivamente a livello renale[lviii] per mezzo di una reazione di catalizzata da una glutaminasi. Il frammento glutammile potrebbe essere trasferito per mezzo di una reazione di gamma-glutamil transpeptidazione a altri peptidi in vivo.

Modificazioni della teanina e di altri aminoacidi in vari tessuti di ratto sono state studiate durante le 24 ore seguenti la somministrazione intragastrica di teanina (4 g/kg di peso corporeo)[lix]. Le concentrazioni di teanina plasmatica, epatica e cerebrale erano significativamente aumentate dopo 1 ora dalla somministrazione, e da quel momento in avanti tendevano a decrescere gradualmente, tranne che a livello cerebrale dove raggiungevano la concentrazione massima dopo 5 ore. Non era più possibile apprezzare la presenza di teanina in questi tessuti 24 ore dopo la somministrazione. Le concentrazioni di teanina, urea, acido L-glutamico ed etilammina nell’urina risultavano significativamente aumentate, facendo pensare che la teanina fosse metabolizzata previa trasformazione in acido glutamico.

La teanina viene assorbita immediatamente dopo la somministrazione orale e declina gradualmente nel corso delle 24 ore successive all’assunzione. (Figura 10)

La L-teanina viene considerata una sostanza sicura non solo come componente del tè, ma anche per i risultati di studi tossicologici. Il tè è la bevanda più diffusa al mondo dopo l’acqua, e viene consumata da migliaia di anni da miliardi di persone. Si stima che coloro che consumano tra le 6 e le 8 tazze di tè al giorno assumano da 200 a 400 mg di teanina quotidianamente.

Dosi da 50 fino a 200 mg al giorno di L-teanina possono comportare effetti rilassanti senza indurre sonnolenza[lx].

I risultati sulla tossicità acuta e subacuta e sulla mutagenicità hanno confermato la sicurezza dell’utilizzo della teanina[lxi]. La Japan Food Additive Association non ha imposto limiti al consumo di teanina. La FDA raccomanda una dose massima di 1200 mg al giorno. La DL₅₀ è di 5 g/kg[lxii]. L’assunzione anche per periodi prolungati non ha causato problemi rilevabili[lxiii].

Non sono noti effetti di interazione farmacologica con altri principi attivi[lxiv].

Si raccomanda l’impiego di L-teanina sotto controllo medico in donne in gravidanza o durante l’allattamento.

Si sconsiglia la somministrazione di L-teanina ai bambini di età inferiore ai 12 anni.

Non è stata osservata degradazione della L-teanina in bevande riscaldate a 121 °C per 5 minuti[lxv].

La L-teanina è stabile in soluzione tra pH 3,0 e 6,6[lxvi]. La stabilità della soluzione è buona sia in ambiente neutro (pH 6,5) che acido (pH 3,0) per un periodo di 12 mesi di stoccaggio a 25 °C[lxvii].

[i] Konishi S., Takahashi E. (1969) – Metabolism of Theanine in Tea Seedlings and Transport of the Metabolites. J. Soil Manure 40, pagg. 479-484.

[ii] Ito K., Nagato Y., Aoi N., Juneja L.R., Kim M., Yamamoto T., Sugimoto S. (1998) – Effects of L-theanine on the release of α-brain waves in human volunteers. Nippon Nogeikagaku Kaishi 72, pagg. 153-157.

[iii] Kimura R., Murata T. (1971) – Influence of alkylamides of glutamic acid and related compounds on the central nervous system. I. central depressant effect of theanine. Chem. Pharm. Bull. 19, pagg. 1261-1267.

[iv] Yokogoshi H., Tani S., Amano N. (1987) – The effects of caffeine and caffeine-containing beverages on the disposition of brain serotonin in rats. Agric. Biol. Chem. 51, pag. 3281.

[v] Kakuda T., Nozawa A., Unno T., Okamura N., Okai O. (2000) – Inhibiting effects of theanine on caffeine stimulation evaluated by EEG in the rat. Biosci. Biotechnol. Biochem. 64, n° 2, pagg. 287-293.

[vi] Vedi nota 5.

[vii] Kakuda T. (2002) – Neuroprotective effects of the green tea components theanine and catechins. Biol. Pharm. Bull. 25, n° 12, pagg. 1513-1518.

[viii] Vedi nota 7.

[ix] Kakuda T., Yanase H., Utsunomiya K., Nozawa A., Unno T., Kataoka K. (2000) – Protective effect of gamma-glutamylethylamide (theanine) on ischemic delayed neuronal death in gerbils. Neurosci. Lett., 289, n° 3, pagg. 189-192.

[x] Kakuda T., Nozawa A., Sugimoto A., Niino H. (2002) – Inhibition by theanine of binding of [3H]AMPA, [3H]kainate, and [3H]MDL 105,519 to glutamate receptors. Biosci. Biotechnol. Biochem. 66, n° 12, pagg. 2683-2686.

[xi] Vedi nota 7.

[xii] Yokogoshi H., Kobayashi M., Mochizuki M., Terashima T. (1998) – Effect of theanine, γ-glutamylethylamide, on brain monoamines and striatal dopamine release in conscious rats. Neurochem Res. 23, pagg. 667-673.

[xiii] Vedi nota 12.

[xiv] Vedi nota 12.

[xv] Yokogoshi H., Terashima T., (2000) – Effect of Theanine, r-glutamylethylamide, on Brain Monoamines, Striatal Dopamine Release and Some Kinds of Behavior in Rats. Nutrition 16, n° 9, pagg. 776-777.

[xvi] Yokogashi H., Mochizuki M., Saitoh K. (1998) – Theanine-Induced Reduction of Brain Serotonin Concentration in Rats. Biosci. Biotechnol. Biochem. 62, pag. 816-817.

[xvii] Kimura R., Murata T. (1986) – Effect of Theanine on Norepinephrine and Serotonin Levels in Rat Brain. Chem. Pharm. Bull. 34, pagg. 3053-3057.

[xviii] Mason R. (2001) – 200 mg of Zen; L-theanine boosts alpha waves, promotes alert relaxation. Alternative & Complementary Therapies 7, pagg. 91-95.

[xix] Juneja L.R., Chu D.C., Okubo T., Nagato Y., Yokogoshi H. (1999) – L-theanine: a unique amino acid of green tea and its relaxation effect in humans. Trends in Food Science & Technology 10, pagg. 199-204.

[xx] Vedi nota 19.

[xxi] Vedi nota 19.

[xxii] Vedi nota 19.

[xxiii] Vedi nota 19.

[xxiv] Kuhn K.M., Wolf W.A., Lovenberg W. (1980) – Review of the Role of the Central Serotonergic Neuronal System in Blood Pressure Regulation. Hypertension 2, pagg. 243-255.

[xxv] Sved A.F., Fernstrom J.D., Wurtman R.J. (1979) – Tyrosine Administration Reduces Blood Pressure and Enhances Brain Norepinephrine Release in Spontaneously Hypertensive Rats. Proc. Natn. Acad. Sci. U.S.A. 76, pagg. 3511-3514.

[xxvi] Vedi nota 17.

[xxvii] Vedi nota 16.

[xxviii] Yokogoshi H., Kato Y., Sagesaka Y., Matsuura T., Kakuda T., Takeuchi N. (1995) – Reduction Effect of Theanine on Blood Pressure and Brain 5-Hydroxyindoles in Spontaneously Hypertensive Rats. Biosci. Biotechnol. Biochem. 59, pagg. 615-618.

[xxix] Vedi nota 28.

[xxx] Yokogoshi H., Kobayashi M. (1998) – Hypotensive Effect of γ-Glutamylmethylamide in Spontaneously Hypertensive Rats. Life Sci. 62, pagg. 1065-1068.

[xxxi] Vedi nota 28.

[xxxii] Vedi nota 30.

[xxxiii] Vedi nota 19.

[xxxiv] Yokogoshi H. et al.(2001) – Theanine effects on premenstrual syndrome. Proceedings of the Nogei Kagaku Kai, Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 75, pag. 166.

[xxxv] Yokozawa T., Dong E. (1997) – Influence of green tea and its three major components upon low-density lipoprotein oxidation. Exp. Toxicol. Pathol. 49, n° 5, pagg. 329-335.

[xxxvi] Bukowski J.F., Morita C.T., Brenner M.B. (1999) – Human gamma delta T cells recognize alkylamines derived from microbes, edible plants, and tea: implications for innate immunity. Immunity 11, n° 1, pagg. 57-65.

[xxxvii] Kamath A.B., Wang L., Das H., Li L., Reinhold V.N., Bukowski J.F. (2003) – Antigens in tea-beverage prime human Vgamma 2Vdelta 2 T cells in vitro and in vivo for memory and nonmemory antibacterial cytokine responses. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100, n° 10, pagg. 6009-6014.

[xxxviii] Vedi nota 36.

[xxxix] Vedi nota 37.

[xl] Natural Foods Merchandiser volume XXIV, number 6, p. 10.

[xli] Vedi nota 37.

[xlii] Sugiyama T., Sadzuka Y. (1998) – Enhancing effects of green tea components on the antitumor activity of adriamycin against M5076 ovarian sarcoma. Cancer Lett. 133, n° 1, pagg. 19-26.

[xliii] Vedi nota 42.

[xliv] Sugiyama T., Sadzuka Y. (1999) – Combination of theanine with doxorubicin inhibits hepatic metastasis of M5076 ovarian sarcoma. Clin. Cancer. Res. 5, n° 2, pagg. 413-416.

[xlv] Sadzuka Y., Sugiyama T., Miyagishima A., Nozawa Y., Hirota S. (1996) – The effects of theanine, as a novel biochemical modulator, on the antitumor activity of adriamycin. Cancer Lett, 105, n° 2, pagg. 203-209.

[xlvi] Sugiyama T., Sadzuka Y., Tanaka K., Sonobe T. (2001) – Inhibition of glutamate transporter by theanine enhances the therapeutic efficacy of doxorubicin. Toxicol Lett, 121, n° 2, pagg. 89-96.

[xlvii] Sadzuka Y., Sugiyama T., Suzuki T., Sonobe T. (2001) – Enhancement of the activity of doxorubicin by inhibition of glutamate transporter. Toxicol Lett., 123, n° 2-3, pagg. 159-167.

[xlviii] Sadzuka Y., Yamashita Y., Sugiyama T., Sonobe T. (2002) – Effect of dihydrokainate on the antitumor activity of doxorubicin. Cancer Lett. 179, n° 2, pagg. 157-163.

[xlix] Sugiyama T., Sadzuka Y. (2003) – Theanine and glutamate transporter inhibitors enhance the antitumor efficacy of chemotherapeutic agents. Biochim. Biophys. Acta 1653, n° 2, pagg. 47-59.

[l] Sadzuka Y., Sugiyama T., Sonobe T. (2000) – Improvement of idarubicin induced antitumor activity and bone marrow suppression by theanine, a component of tea. Cancer Lett. 158, n° 2, pagg. 119-124.

[li] Kitaoka S., Hayashi H., Yokogoshi H., Suzuki Y. (1996) – Transmural potential changes associated with the in vitro absorption of theanine in the guinea pig intestine. Biosci. Biotechnol. Biochem. 60, pag. 1768.

[lii] Kimura R. and Murata T. (1971) – Infuence of Alkylamides of Glutamic Acid and Related Compounds on the Central Nervous System. I. Central Depressant Effect of Theanine. Chem. Pharm. Bull. 19, pagg. 1261-1267.

[liii] Vedi nota 19.

[liv] Vedi nota 12.

[lv] Vedi nota 19.

[lvi] Unno T., Suzuki Y., Kakuda T., Hayakawa T., Tsuge H.(1999) – Metabolism of theanine, gamma-glutamylethylamide, in rats. J. Agric. Food Chem. 47, n° 4, pagg. 1593-1596.

[lvii] Vedi nota 56.

[lviii] Tsuge H., Sano S., Hayakawa T., Kakuda T., Unno T. (2003) – Theanine, gamma-glutamylethylamide, is metabolized by renal phosphate-independent glutaminase. Biochim. Biophys. Acta 1620 (1-3), pagg. 47-53.

[lix] Terashima T., Takido J., Yokogoshi H. (1999) – Time-dependent changes of amino acids in the serum, liver, brain and urine of rats administered with theanine. Biosci. Biotechnol. Biochem. 63, n° 4, pagg. 615-618.

TEMPO DALLA SOMMINISTRAZIONE	QUANTITÀ DI L-TEANINA A LIVELLO CEREBRALE
TEMPO DALLA SOMMINISTRAZIONE	μmol/g tessuto	Percentuale di teanina incorporata nel tessuto cerebrale
15 min	0,23	0,06 %
30 min	0,39	0,1 %